4月8日，中國科學院生物物理研究所趙巖研究組在國際學術期刊《自然-結構與分子生物學》上發表研究論文。該研究利用單顆粒冷凍電鏡技術，首次解析了高親和力膽堿轉運蛋白CHT1（high-affinity choline transporter 1）的轉運調控機制。
CHT1介導的膽堿回收是乙酰膽堿合成的限速步驟，它的表達異常和功能障礙會誘發多種疾病，例如遺傳性運動神經元病、肌無力綜合征、動脈粥樣硬化、抑郁癥和阿爾茲海默病等。然而，人們對CHT1識別膽堿的關鍵位點尚不明確，其構象變化的結構基礎以及小分子HC-3對轉運活性的抑制機制也有待闡明。
在結合了HC-3的CHT1外向結構中，HC-3呈現出棒狀形態，并從外側插入底物結合口袋，將蛋白鎖定在外向開口狀態。在內向膽堿結合狀態下，CHT1的胞內口袋向內開放，膽堿仍然被色氨酸三聯體穩定。在內向無底物結合狀態下，色氨酸三聯體口袋發生構象變化，膽堿向胞內溶劑側暴露，進而導致膽堿從底物結合口袋中釋放。
此外，胞內短螺旋IH1也是CHT1轉運過程中發揮作用的重要元件。在外向的CHT1結構中，IH1螺旋參與維持了構象的穩定。當底物與CHT1結合，CHT1從外向轉變到內向狀態。此時，IH1螺旋被釋放，暴露了CHT1的胞內口袋，促進了轉運的發生。進一步實驗表明，IH1螺旋缺失突變體完全喪失了底物轉運活性，且無法從內向轉變到外向狀態。
綜上，該研究解析了外向HC-3結合狀態、內向無底物結合狀態和內向膽堿結合狀態的CHT1高分辨率結構；并借助放射性同位素示蹤、底物攝取實驗和分子動力學模擬等一系列實驗方法，闡釋了CHT1識別和轉運膽堿的分子模型以及HC-3抑制轉運活性的機制，并為新型CHT1靶向藥物的開發提供了結構基礎。
